NL
EN
FR
ES
PTPT
Autismespectrumstoornissen (ASS)
Autisme en autismespectrumstoornissen (ASS) zijn complexe, ernstige, heterogene multifactoriële neuro-ontwikkelingspathologieën die voortkomen uit de interactie van verschillende genen met omgevings- en immunologische factoren.
Ondanks veel vooruitgang in ons begrip van de geassocieerde immunobiologie van autisme, blijven de pathogenese van autisme, evenals de gedefinieerde moleculaire mechanismen, onduidelijk. De dramatische stijging van de prevalentie (één op de 42 jongens en één op de 189 meisjes) [CDC-gegevens, Baio 2014] onderstreept de dringende behoefte aan specifieke biomarkers om de vroege diagnose en behandeling van ASS te vergemakkelijken. De precieze mechanismen van immunologische ontregelingen zijn nog niet volledig begrepen, maar de vooruitgang maakt meer inzicht mogelijk in de complexe onevenwichtigheden die verband houden met ASS. Er wordt nu aangenomen dat autisme vaak geassocieerd wordt met significante immunologische afwijkingen, variërend van het maag-darm-geassocieerde immuunsysteem tot de microgliale aangeboren immuuncellen van het centrale zenuwstelsel.
Biomarkers voor autisme
Immuundisfunctie bij autisme: een weg naar behandeling
Autisme is een complexe en klinisch heterogene aandoening met een spectrum aan symptomen. Gepubliceerde bevindingen hebben wijdverbreide veranderingen in het immuunsysteem van kinderen met autisme geïdentificeerd, zowel op systemisch als op cellulair niveau. Samen suggereren deze rapporten dat autisme in feite een systemische stoornis kan zijn die verband houdt met abnormale immuunreacties. Een dergelijke disfunctie van het immuunsysteem zou nieuwe doelwitten voor behandeling kunnen zijn.” (Careaga et al. Neurotherapeutica 2010).
Cytokine-onevenwichtigheden bij autismespectrumstoornissen (ASS)
Er zijn veel meldingen van cytokine-onevenwichtigheden bij autismespectrumstoornissen (ASS). Deze onevenwichtigheden kunnen een pathogene rol spelen, of ze kunnen markers zijn van onderliggende genetische en omgevingsinvloeden. Cytokinen fungeren voornamelijk als bemiddelaars van immunologische activiteit, maar hebben ook significante interacties met het zenuwstelsel. Cytokineprofielen veranderen dramatisch als gevolg van infecties, ziekten en blootstelling aan toxische stoffen. Ashwood et al. (Brain Behav Immun. 2011) rapporteerden significante stijgingen in de plasmaspiegels van een aantal cytokines, waaronder IL-1β, IL-6, IL-8 en IL-12p40 bij proefpersonen met ASS in vergelijking met controles.
Bovendien hebben Suzuki et al. (PLoS One 2011) meldde dat de plasmaconcentraties van IL-1β, IL-1RA, IL-5, IL-8, IL-12(p70), IL-13, IL-17 en GRO-α significant hoger waren bij proefpersonen met ASS vergeleken met de corresponderende waarden van gematchte controles. Tenslotte hebben Okada et al. (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007) en Ashwood et al. (J Neuroimmunol. 2008) rapporteerden onafhankelijk dat de serumspiegels van transformerende groeifactor-beta1 (TGFb1) verlaagd waren bij patiënten met autisme. Bovendien werden lagere TGFb1-niveaus geassocieerd met minder adaptief gedrag en slechtere gedragssymptomen, wat suggereert dat de immuunresponsen bij autisme mogelijk op ongepaste wijze worden gereguleerd als gevolg van reducties in TGFb1.
De associatie tussen door teken overgedragen infecties, Lyme-borreliose en ASS
Een verband tussen de ziekte van Lyme (LYD) en andere door teken overgedragen infecties (TBI) tijdens de ontwikkeling van de foetus en in de kindertijd met autisme, autismespectrumstoornissen (ASS) en autistische symptomen is opgemerkt door talrijke artsen en ouders. Bransfield et al. schreef in 2008 een overzichtsartikel (Med Hypotheses 2008; 70:967-74) om informatie uit conferentiepresentaties over dit onderwerp te verzamelen met andere bronnen die deze associatie verder aanpakken. Ze gaven aan dat de voorlopige gegevens suggereren dat Borreliose een bijdrage kan leveren aan 20-30% van de gevallen van ASS, en dat pathogene Mycoplasma een bijdrage kan leveren aan 58%.
Kuhn et al. (Med Hypotheses 2012; 78:606-15) suggereerde dat langdurige antibioticatherapie een effectieve behandeling zou kunnen zijn voor kinderen die comorbide zijn met de ziekte van Lyme en een autismespectrumstoornis.
Offutt A, Breitschwerdt EB. Case report: Substantial improvement of autism spectrum disorder in a child with learning disabilities in conjunction with treatment for poly-microbial vector borne infections. Front Psychiatry. 2023 Aug 18
Prostaglandine E2 (PGE2) blijkt significant hoger te zijn bij autistische patiënten, met een stijging van 91,15%
“Prostaglandine E2 (PGE2) is een verbinding afgeleid van membraanfosfolipiden en een belangrijke mediator van synaptische plasticiteit, pijnrespons, slaap/waakcyclus en wordt verondersteld geassocieerd te zijn met ontstekingen in de hersenen. PGE2 was significant hoger bij autistische patiënten, met een stijging van 91,15% (El-Ansary & Al-Ayadhi; Lipids Health Dis. 2012;11:160). Verhoogde prostaglandinen zouden in verband kunnen worden gebracht met het recente onderzoek van Rossignol en Frye (Mol Psychiatry 2012;17:389–401) dat ontregeling/ontsteking van het immuunsysteem de eerste etiologische factor van autisme is.
Het is algemeen bekend dat autisme in verband kan worden gebracht met virale infecties, die een verhoogde regulatie van prostaglandinen veroorzaken die vervolgens de koortsproductie bemiddelen. Deze suggestie zou de verhoogde ontstekingscytokines in het plasma en de hersenen van autistische patiënten kunnen ondersteunen. De significante verhoging van PGE2 bij autistische patiënten vergeleken met controledeelnemers van dezelfde leeftijd zou verband kunnen houden met de exitotoxiciteit van glutamaat, lagere GABA en autistische amygdala-laesie als factor die verband houdt met de sociale afwijkingen bij autisme.
Deze studie zou kunnen helpen om PGE2 op te sommen onder voorspellende biomarkers die gewoonlijk worden gebruikt om de uitkomst van een specifieke behandeling te voorspellen. Deze studie zou kunnen helpen om omega-3-suppletie met lange keten meervoudig onverzadigde vetzuren voor te stellen als een strategie voor vroegtijdige interventie om pro-ontstekings- en oxidatieve stressgerelateerde symptomen bij autisme te verlichten.” (Uit: El-Ansary A, Al-Ayadhi L. Lipids Health Dis. 2012;11:160)
Nagalase-activiteit bij patiënten met autisme: substantieel hogere niveaus dan de verwachte gezonde waarden
“In dit eerste rapport van Nagalase-activiteit bij patiënten met autisme lijkt het erop dat de meeste individuen substantieel hogere niveaus hebben dan de verwachte gezonde waarden. Hoewel Nagalase een niet-specifieke marker is voor ontregeling van het immuunsysteem, kunnen de waargenomen niveaus bij autisme zowel etiologische als therapeutische betekenis hebben. Belangrijk is dat dit ook het eerste rapport is van vermindering van de Nagalase-activiteit in een autismepopulatie met GcMAF-injecties.
Ongeacht enige onmiddellijke klinische verbetering is de verlaging van Nagalase naar wenselijker niveaus van potentieel voordeel voor deze patiënten, omdat bekend is dat Nagalase de immuunafweer schaadt. (Bron: Bradstreet et al. Journal: Autism Insights 2012; 4: 31-38).
Nagalase is een bestanddeel van het virale hemagglutinine en komt vrij door de werking van trypsine op hemagglutinine. Omdat hemagglutinine een veel voorkomende glycaanbindende lectine is van veel virussen (waaronder griep, paramyxovirussen en polyomavirussen), kunnen verschillende virussen afzonderlijk of gezamenlijk bijdragen aan de van hemagglutinine afkomstige Nagalase-activiteit in het bloed. Bij afwezigheid van recente virale infecties of kwaadaardige aandoeningen vertegenwoordigt verhoogde Nagalase-activiteit waarschijnlijk een marker van de virale productie van hemagglutinine-eiwit waarop wordt ingewerkt door door ontstekingscellen gemedieerde trypsine-activiteit; als zodanig kan het virale persistentie, actieve transcriptie en ontsteking vertegenwoordigen. Virale eiwittranscriptie is een potentieel mechanisme van auto-immuniteit.
Daarnaast is Nagalase een enzym dat het Gc-eiwit, ook bekend als vitamine D-bindend eiwit (VDBP), deglycosyleert, waardoor het niet in staat is om te worden omgezet in actieve GcMAF (Gc-eiwit-afgeleide macrofaag-activerende factor) en daardoor de regulatie van de activering van macrofagen wordt voorkomen. Het is opmerkelijk dat vitamine D-tekort, zowel tijdens de zwangerschap als tijdens de postnatale ontwikkeling, een duidelijke risicofactor is voor autisme. De impact van Nagalase op het VDBP-transport van vitamine D is niet bekend. Vitamine D-tekort is echter een bekende risicofactor voor auto-immuniteit.
In dit eerste rapport van Nagalase-activiteit bij patiënten met autisme lijkt het erop dat de meeste individuen substantieel hogere niveaus hebben dan de verwachte gezonde waarden. Hoewel Nagalase een niet-specifieke marker is voor ontregeling van het immuunsysteem, kunnen de waargenomen niveaus bij autisme zowel etiologische als therapeutische betekenis hebben. Belangrijk is dat dit ook het eerste rapport is van vermindering van de Nagalase-activiteit in een autismepopulatie met GcMAF-injecties.
Cannabinoïde-receptoren bij autisme
“De ontregeling van het immuunsysteem wordt algemeen erkend bij autisme en wordt verondersteld deel uit te maken van de etiologie van deze aandoening. Het endocannabinoïdesysteem is een belangrijke regulator van het immuunsysteem via de cannabinoïdereceptor type 2 (CB2R), die in hoge mate tot expressie komt op macrofagen en microgliale cellen. Het mRNA-niveau voor cannabinoïdereceptor type 2 (CB2) was significant verhoogd bij AD-PBMC’s in vergelijking met gezonde proefpersonen (gemiddelde ± SE van willekeurige eenheden: 0,34 ± 0,03 versus 0,23 ± 0,02 bij respectievelijk autistische kinderen en gezonde proefpersonen), terwijl De mRNA-niveaus van CB1 en vetzuuramidehydrolase waren onveranderd.
De mRNA-niveaus van het N-acylfosfatidylethanolamine-hydrolyserende fosfolipase D-gen waren enigszins verlaagd. De gegevens uit deze studie wijzen erop dat de CB2-receptor een potentieel therapeutisch doelwit is voor de farmacologische behandeling van de autismezorg. GcMAF-behandeling was in staat om de waargenomen verschillen in ontregelde genexpressie van het endocannabinoïdesysteem van de autismegroep te normaliseren.” (Uit: Siniscalco et al. J Autism Dev Disord. 2013; Siniscalco et al. J Neuroinflammation 2014).
De maag-darmstatus bij kinderen met autisme correleert met de ernst van het autisme
Er wordt nu aangenomen dat veranderingen in de darmflora bijdragen aan veel chronische ziekten, zoals allergieën, auto-immuun- en ontstekingsziekten, ASS en degeneratieve ziekten.
De darmmicroflora kan worden beschouwd als een postnataal verworven orgaan, samengesteld uit een grote diversiteit aan bacteriële cellen die verschillende functies vervullen voor de gastheer. De microflora speelt een belangrijke rol bij de rijping van de darmen, de darmintegriteit, het voorkomen van pathogene en opportunistische bacteriële kolonisatie en moduleert het immuunsysteem. Het is ook betrokken bij de vitaminesynthese, de productie van vetzuren met een korte keten en het metabolisme van kankerverwekkende stoffen.
Hoewel de darmflora in de loop van de tijd vrij stabiel is, kunnen een aantal factoren het normale evenwicht verstoren, wat kan leiden tot darmdysbiose. De darmmicroflora kan worden veranderd door immuunmechanismen van de gastheer, redoxtoestand, bijnierfunctie, darm-pH, dieet, veroudering, medicijnen, exogene organismen en emotionele stress. Intestinale dybiose wordt gezien bij een aantal chronische ziekten zoals de ziekte van Crohn, PDS, CVS en kan in verband worden gebracht met ontwikkelingsstoornissen zoals autisme en ADHD. Chronische ziekte van Lyme kan elk ziekteproces nabootsen, inclusief het chronisch vermoeidheidssyndroom (myalgische encefalomyelitis) en fibromyalgie. In feite wordt chronische Lyme vaak de “Grote Imitator” genoemd.
Adams et al. (BMC Gastroenterology 2011) rapporteerde dat gastro-intestinale symptomen sterk gecorreleerd waren met de ernst van autisme.
Van de vier soorten nuttige bacteriën die werden onderzocht, hadden de kinderen met autisme veel lagere niveaus van Bifidobacterium (-45%), iets lagere niveaus van Enterococcus (-16%) en veel hogere niveaus van Lactobacillus (+100%). Finegold et al. (Anaerobe 2012) rapporteerde dat Firmicutes in de controle-kinderontlasting 63,6% van de totale flora voor zijn rekening nam, maar slechts 38-39% van de flora van de ontlasting van autistische kinderen. Bacteroidetes waren verantwoordelijk voor 30% van de ontlastingsflora bij controles en voor 51% van de ontlastingsflora van autistische kinderen. Actinobacteriën vormden 1,8% van de ontlastingsflora van controlekinderen en tussen 0,4 en 0,7% van de flora van autistische kinderen. Proteobacteriën vormden 0,5% van de flora van controlekinderen en tussen 2,3 en 3,1% van de flora van autistische kinderen. In alle gevallen lag de flora van de controlepopulaties tussen de waarden van autisme en die van de controlepopulaties.
Samenvattend was de fecale flora van autistische kinderen statistisch significant verschillend van de fecale flora van gezonde kinderen.
Verschillende rapporten hebben een hoge prevalentie van gastro-intestinale symptomen, ontstekingen en disfunctie bij kinderen met autisme aan het licht gebracht (besproken door Horvath en Perman, Curr Gastroenterol Rep. 2002).
Er werden milde tot matige ontstekingsgraden aangetroffen in zowel het bovenste als het onderste darmkanaal. Bij kinderen met ASS wordt de aanwezigheid van gastro-intestinale disfunctie vaak geassocieerd met verhoogde prikkelbaarheid, driftbuien, agressief gedrag en slaapstoornissen (beoordeeld door Critchfield et al., Gastroenterol Res Pract. 2011).
Bewijs voor mycoplasma spp., chlamydia en herpesvirus co-infecties in bloed van ass-patiënten
Nicolson et al. (J Neurosci Res. 2007;85(5):1143-8) onderzocht het bloed van 48 patiënten uit Midden- en Zuid-Californië met de diagnose autistische spectrumstoornissen (ASS) en ontdekte dat een grote subgroep (28/48 of 58,3%) van de patiënten vertoonden tekenen van Mycoplasma spp. infecties vergeleken met twee van de 45 (4,7%) controlepersonen van dezelfde leeftijd (odds ratio = 13,8, P < 0,001). Ze onderzochten ook de prevalentie van C. pneumoniae (4/48 of 8,3% positief, odds ratio = 5,6, P < 0,01) en humaan herpesvirus-6 (HHV-6, 14/48 of 29,2%, odds ratio = 4,5, P <0,01) co-infecties bij ASS-patiënten. Controlepersonen hadden ook lage percentages C. pneumoniae (1/48 of 2,1%) en HHV-6 (4/48 of 8,3%) infecties, en er waren geen co-infecties bij controlepersonen.
Hun resultaten geven aan dat een grote subgroep van ASS-patiënten tekenen vertoont van bacteriële en/of virale infecties.
Yersinia en cmv-infecties bij ASS-patiënten
Verschillende subgroepen in het autismespectrum zijn afgeleid van intra-monocytpathogenen zoals cytomegalovirus, humaan herpesvirus 6 en Yersinia enterocolitica. Zoals gerapporteerd door Blinstock (Med Hypotheses. 2001; 56(4):523-31) onthullen immuunpanels van veel kinderen met autisme tekenen van atypische infecties en verschoven celaantallen. In combinatie met eigenschap-gerelateerd cerebraal hypometabolisme en hypoperfusie suggereren deze bevindingen een hypothese: verschillende subgroepen in het autismespectrum zijn afgeleid van intra-monocytpathogenen zoals het mazelenvirus, cytomegalovirus, menselijk herpesvirus 6 en Yersinia enterocolitica.
Bovendien manifesteren de effecten zich, met veel variatie tussen kinderen, als verminderde hematopoëse, verminderde perifere immuniteit en veranderde bloed-hersenbarrièrefunctie, vaak gepaard gaand met demyelinisatie. Bij sommige van deze kinderen blijven een of meer van deze ziekteverwekkers bestaan als een chronisch actieve, schijnbaar subklinische infectie die etiologisch significant is voor de autistische kenmerken van het kind.
Binnen deze subgroepen kunnen immuunstoornissen en atypische infecties behandelbaar zijn.
